항암면역치료제의 대표적인 성공사례인 CAR(키메라 항원 수용체)-T 치료제는 혈액암에서 기대 이상의 효과를 발휘하여 2017년 8월 이후 노바티스의 킴리아 (Kymriah, 소아 청소년 급성 림프구성 백혈병 ALL), 길리어드의 예스카다 (Yesyesca, 거대 B세포 림프종)과 테카투스 (Tecartus, 성인 ALL) 등이 순차적으로 미국 FAD에서 허가 된 이후 재발성 기존 치료제 불응성 환자를 대상으로 임상적으로 활발하게 활용되고 있습니다.

세포치료제에 유전자 도입을 통해 기능을 전환하거나 개선한 세포·유전자 치료제(cell and gene therapy CGT 제품)군에 속하는 치료제들은 삼성바이오로직스, SK바이오사이언스 등 국내 대기업뿐만 아니라 전 세계가 주목하는 차세대 먹거리 사업으로 각광받으며, 세포·유전자 치료제 시장이 2026년 기준 약 13조원 규모로 성장할 것으로 예측되고 있습니다.

CAR-T세포 치료는 환자 자신의 면역세포인 T세포를 꺼내 암세포를 인식하도록 유전자를 조작한 뒤 다시 몸 속에 넣는 치료법입니다. 백혈병 등 혈액암에서는 탁월한 효과를 보였지만 폐암·췌장암·난소암 같은 고형암에서는 기대에 미치지 못하는 효과를 확인하여 고형암 치료를 위한 전략의 발굴이나, 수정이 필요한 분야로 인식되고 있습니다.

혈액암의 경우 표적세포들이 균질하며 (이질성이 낮은), 대상 표정 항원이 많이 발현되며, 정상세포 (특정 면역세포)들이 제거되어도 골수의 조혈줄기세포가 해당 세포군들을 충분히 복구할 능력이 있습니다. 그리고 혈액은 종양세포 (혈액암세포)로 인해 면역억제 환경을 구성하지도 않으니, 고형암과는 달리 CAR-T의 표적이 되기 적절한 대상이 되고 있는 상황입니다.  CAR-T가 고형암에서 치료효과가 낮는 이유는 다음의 4가지 이유로 정리되고 있습니다. (1) 혈액암처럼 암세포에서만 발현하는 충분한 양의 항원이 있어야 하는데 고형암에서는 사용 가능한 표적 항원이 충분하지않고, (2) 한 환자의 종양세포들이 이들 표적을 발현하는 양이 달라지는 이질성을 보유하며, (3) 해당 표적을 보유한 정상세포에 대한 CAR-T의 공격성과 CAR-T세포가 분비하는 위험할 수 있는 과다한 사이토카인으로 인한 독성, (4) 면역세포의 침투를 차단하고 침투한 면역세포의 기능을 억제하는 종양 조직의 환경에 기인한디고 알려져 있습니다. 특히 미세환경의 특면에서 암세포들이 TGF-β, IL-10과 같은 면역억제성 사이토카인 (cytokine)과 Treg (조절 T 림프구) 및 종양조직 내 면역억제성 기질세포와 대식세포들로 인해 구성된 환경이 CAR-T를 무력화하는 주요 요인으로 작용한다는 보고들이 많습니다.

혈액암에서는 상당한 치료 효과를 발휘하는 CAR-T가 고형암 치료에서는 기대에 미치지 못하는 성적을 보이면서 CAR-NK, CAR- M 등 NK세포 (자연살해 세포)와 대식세포 (Macrophage)에 키메라 항원수용체를 도입하는 형태로의 전환도 시도하고 있습니다만, 최근 CAR-NK는 임상 시험 중에 효능확인에 실패하여 추가적인 연구는 진행되지 않고 있습니다. 종양이 형성한 면역억제 환경의 개선을 위해 CAR-T와 면역관문억제제의 병용, 혹은 T-세포 기능을 향상시키는 사이토카인, PD-1 등의 분자와의 병용연구도 진행되고 있습니다.

최근 고형암에서도 CAR-T가 작동할 수 있다는 연구 결과가 저명 학술지인 Cell에 게재되었습니다. 미국 메모리얼 슬론 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) 컬럼비아대 교수 등 공동연구팀은 'uPAR (urokinase-type plasminogen activator receptor)이라는 단백질을 표적으로 하는 CAR-T 세포가 다양한 고형암 동물 모델에서 종양을 제거했다는 연구 결과를 보고하였습니다. 이 단백질은 세포 표면에 는 세포 표면에 존재하며 조직 재형성과 세포 이동에 관여하며, 주로 상처 치유 과정에서 일시적으로 활성화됐다가 사라지는 특성을 가지고 있습니다. 그런데, 암 환경에서는 암세포와 종양 주변의 결합조직 세포와 면역세포 모두에서 이 단백질이 높게 유지되며, 전이되는 암에서 특히 발현이 높은 것에 주목했습니다. 연구팀은 난소암, 췌장암, 폐암, 대장암, 뇌암을 포함한 14종의 고형암 조직을 분석하여 그 중 12종의 암에서 uPAR이 높게 발현하고 있음을 확인했고, 이 단백질이 암 종류에 무관하게 광범위한 표적이 될 수 있다는 점을 확인했고 동물 실험을 진행 했습니다. uPAR을 표적으로 한 CAR-T 세포를 투여하자 종양을 가진 동물에서 종양의 크기가 빠르게 줄어 들었고, 암세포만 공격하는 기존 CAR-T와는 달리, uPAR 표적 CAR-T는 종양 주변에서 면역 반응을 방해하는 세포와 딱딱하게 굳은 주변 조직까지 함께 제거해 면역세포가 종양 안으로 침투하는 능력을 보유하는 것을 확인 했습니다. 전이 난소암 모델에서는 150일이 지나도록 종양의 재발이 관찰되지 않을 정도로 효과가 좋다는 것을 입증하였습니다.

연구진은 이 CAR-T 세포치료제를 기존 항암제와 병용투여하면 효과가 더 증진되는 것도 입증하였습니다. 그 이유는 기존 항암제를 투여하면 암세포에서 uPAR의 발현이 높아지므로, CAR-T 세포의 표적이 더 노출되는 점 ？문에 공격의 효과가 높아지는 원리입니다. 연구팀이 발굴한 uPAR은 암세포와 암을 돕는 주변 조직을 동시에 공격할 수 있는 매우 드문 표적이며 항암제로 uPAR의 발현을 높이면 CAR-T 세포 치료 효과가 증진되는 방식을 보임으로 고형암 치료의 새로운 진로를 제시하고 있고, 현재 사람을 대상으로 한 임상시험을 준비하고 있다고 보고하고 있습니다.

전세계의 세포유전자 치료 기업 1500여 개 중 3분의 1이 아시아에 분포할 만큼 아시아는 인력과 기술 인프라에 강점이 있지만, 이러한 강점을 살리기 위해서는 독창성을 갖추어야 국내 제약사를 통해 경쟁력 있는 CGT 제품이 글로벌 시장으로 진출할 수 있을 것입니다. 우리나라는 항체 제조와 유전자 편집기술을 포함한 분자생물학적 기술 성숙도가 세계 정상급 수준이지만, 다른 제품들과는 작동의 원리와 제조 방식에서 차별성이 있는 (개발하는 새로운 제품이 무엇을 어떻게 변화시키는 가) 제품의 개발이 미흡한 상황입니다. 우리나라 생명과학도들이 더 창의적인 아이디어를 제시하고 그것을 연구를 통해 입증하면서 치료제로 구현하는 노력을 한다면 세계적인 바이오텍, 세계적인 세포치료제 유전자 치료제의 개발이 꿈은 아닐 것입니다. 

해당 논문은 아래의 링크로 볼 수 있습니다

A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy: Cell